Atacand 55

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Uso durante el embarazo Cuando se utiliza en el embarazo durante el segundo y tercer trimestres, los fármacos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina pueden causar lesiones e incluso la muerte al feto en desarrollo. Cuando se detecta el embarazo, ATACAND® debe interrumpirse tan pronto como sea posible. Ver ADVERTENCIAS, fetal / neonatal morbilidad y mortalidad. DESCRIPCIÓN ATACAND® (candesartán cilexetil), un profármaco, se hidroliza al candesartán durante la absorción desde el tracto gastrointestinal. Candesartán es un antagonista selectivo del subtipo AT1 de angiotensina II antagonista del receptor. El candesartán cilexetilo, un no péptido, se describe químicamente como () -1-hidroxietil 2-etoxi-1- p - (o -1 H - tetrazol-5-ilfenil) bencil-7-benzimidazolecarboxylate, carbonato de ciclohexilo (éster). Su fórmula empírica es C 33 H 34 N 6 O 6 y su fórmula estructural es Candesartán cilexetilo es un polvo blanco a blanquecino, con un peso molecular de 610,67. Es prácticamente insoluble en agua y poco soluble en metanol. El candesartán cilexetilo es una mezcla racémica que contiene un centro quiral en el grupo éster etílico ciclohexiloxicarboniloxi. Después de la administración oral, el candesartán cilexetilo se somete a hidrólisis en el enlace éster para formar el fármaco activo, candesartán, que es aquiral. ATACAND® está disponible para uso oral en forma de comprimidos que contenían 4 mg, 8 mg, 16 mg, o 32 mg de candesartán cilexetilo y los siguientes ingredientes inactivos: hidroxipropil celulosa, polietilenglicol, lactosa, almidón de maíz, carboximetilcelulosa cálcica y estearato de magnesio. Se añade óxido férrico (rojizo) a la 8 mg, 16 mg y comprimidos de 32 mg como un colorante. FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mecanismo de Acción de la angiotensina II se forma a partir de la angiotensina I en una reacción catalizada por la enzima convertidora de angiotensina (ACE, cininasa II). La angiotensina II es el agente presor principal del sistema renina-angiotensina, con efectos que incluyen vasoconstricción, estimulación de la síntesis y liberación de aldosterona, estimulación cardiaca y reabsorción renal de sodio. bloques de candesartán el vasoconstrictor y aldosterona secretoras de efectos de la angiotensina II bloqueando selectivamente la unión de la angiotensina II al receptor AT 1 en muchos tejidos, tales como el músculo liso vascular y la glándula suprarrenal. Su acción es, por lo tanto, independiente de las vías para la síntesis de la angiotensina II. También hay un receptor AT 2 se encuentra en muchos tejidos, pero AT 2 no se sabe que está asociado con la homeostasis cardiovascular. Candesartán tiene afinidad mucho mayor (10.000 veces) por el receptor AT 1 que por el receptor AT 2. El bloqueo del sistema renina-angiotensina con inhibidores de la ECA, que inhiben la biosíntesis de la angiotensina II a partir de angiotensina I, se utiliza ampliamente en el tratamiento de la hipertensión. inhibidores de la ECA también inhiben la degradación de la bradiquinina, una reacción catalizada por la ACE también. Debido a candesartán no inhibe la ECA (cininasa II), que no afecta a la respuesta a la bradiquinina. Si esta diferencia tiene relevancia clínica no se conoce todavía. Candesartán no se une ni bloquea otros receptores hormonales o canales iónicos sabe que son importantes en la regulación cardiovascular. El bloqueo del receptor de la angiotensina II inhibe la retroalimentación de regulación negativa de la angiotensina II sobre la secreción de renina, pero II los niveles circulantes de la actividad de renina en plasma aumentado resultante y la angiotensina no superar el efecto de candesartán sobre la presión arterial. Farmacocinética general Candesartán cilexetilo se rápida y completamente bioactivación por hidrólisis del éster durante la absorción desde el tracto gastrointestinal al candesartán, un selectivo AT 1 subtipo angiotensina II antagonista del receptor. El candesartán se excreta principalmente inalterada en la orina y las heces (vía biliar). Se experimenta un metabolismo hepático de menor importancia por O-desetilación a un metabolito inactivo. La vida media de eliminación de candesartán es de aproximadamente 9 horas. Después de la administración única y repetida, la farmacocinética de candesartán es lineal para dosis orales de hasta 32 mg de candesartán cilexetilo. Candesartán y su metabolito inactivo no se acumulan en el suero tras la administración repetida una vez al día. Después de la administración de candesartán cilexetilo, la biodisponibilidad absoluta de candesartán se estimó en 15. Después de la ingestión de la tableta, la concentración sérica máxima (C max) se alcanza después de 3 a 4 horas. Alimentos con un alto contenido de grasa no afecta a la biodisponibilidad de candesartán después de la administración de Candesartán. Metabolismo y excreción El aclaramiento plasmático total de candesartán es de 0,37 ml / min / kg, con un aclaramiento renal de 0,19 ml / min / kg. Cuando candesartán se administra por vía oral, aproximadamente el 26 de la dosis se excreta sin cambios en la orina. Después de una dosis oral de 14 C marcado con candesartán cilexetilo, aproximadamente el 33 de radioactividad se recupera en orina y aproximadamente 67 en las heces. Después de una dosis intravenosa de 14 candesartán marcado con C, aproximadamente el 59 de radioactividad se recupera en orina y aproximadamente 36 en las heces. La excreción biliar contribuye a la eliminación de candesartán. Distribución El volumen de distribución de candesartán es de 0,13 l / kg. Candesartán está altamente ligada a las proteínas plasmáticas (99) y no penetra en las células rojas de la sangre. La proteína de fijación es constante a concentraciones plasmáticas candesartán bien por encima del rango alcanzado con las dosis recomendadas. En ratas, se ha demostrado que candesartan cruza la barrera sangre-cerebro mal, en todo caso. También se ha demostrado en ratas que candesartan pasa a través de la barrera placentaria y se distribuye en el feto. Poblaciones especiales pediátrica La farmacocinética de candesartán cilexetilo no han sido investigados en pacientes de 18 años de edad. Geriátricos y de Género La farmacocinética de candesartán se han estudiado en los ancianos (65 años) y en ambos sexos. La concentración plasmática de candesartán fue mayor en los ancianos (C max fue de aproximadamente 50 superior, y la AUC fue de aproximadamente 80 superior) en comparación con los sujetos más jóvenes administrados la misma dosis. La farmacocinética de candesartán fueron lineales en los ancianos, y candesartán y su metabolito inactivo no se acumulan en el suero de estos temas sobre la administración repetida una vez al día. No es necesario ajustar la dosis inicial es necesaria. (Ver Dosis y administración). No hay diferencia en la farmacocinética de candesartán entre los sujetos masculinos y femeninos. Insuficiencia renal: En pacientes hipertensos con insuficiencia renal, se elevaron las concentraciones séricas de candesartán. Tras la administración repetida, la AUC y Cmax fueron de aproximadamente el doble en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 30 ml / min / 1,73 m 2) en comparación con los pacientes con función renal normal. La farmacocinética de candesartán en pacientes hipertensos sometidos a hemodiálisis son similares a las de los pacientes hipertensos con insuficiencia renal grave. Candesartán no se puede eliminar por hemodiálisis. No es necesario ajustar la dosis inicial es necesaria en pacientes con insuficiencia renal. (Ver Dosis y administración). En los pacientes con insuficiencia cardíaca con insuficiencia renal, 0-72 horas AUC fue de 36 y 65 superiores en pacientes con insuficiencia renal leve y moderada, respectivamente. Cmax fue de 15 y 55 superiores en pacientes con insuficiencia renal leve y moderada, respectivamente. Insuficiencia hepática: La farmacocinética de candesartán se compararon en pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada a voluntarios sanos emparejados después de una dosis oral única de 16 mg de candesartán cilexetilo. El aumento del AUC de candesartán fue de 30 en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) y 145 en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B). El aumento de la Cmax de candesartán fue de 56 en pacientes con insuficiencia hepática leve y 73 en pacientes con insuficiencia hepática moderada. La farmacocinética tras la administración de candesartán cilexetilo no se han investigado en pacientes con insuficiencia hepática grave. No es necesario ajustar la dosis inicial es necesaria en pacientes con insuficiencia hepática leve. En pacientes hipertensos con insuficiencia hepática moderada, debe considerarse la posibilidad de iniciar el ATACAND® a una dosis más baja. (Ver Dosis y administración). Insuficiencia Cardíaca La farmacocinética de candesartán fueron lineales en pacientes con insuficiencia cardiaca (NYHA clase II y III) después de dosis de Candesartán de 4, 8, y 16 mg. Tras la administración repetida, la AUC fue aproximadamente el doble en estos pacientes en comparación con los pacientes sanos, más jóvenes. La farmacocinética en pacientes con insuficiencia cardiaca es similar a la de los voluntarios sanos de edad avanzada. (Ver Dosis y vía de administración, la insuficiencia cardíaca.) Interacciones con otros medicamentos farmacodinámica Candesartán inhibe los efectos presores de la infusión de angiotensina II en una forma dependiente de la dosis. Después de 1 semana de dosificación una vez al día con 8 mg de candesartán cilexetilo, el efecto presor se inhibió en aproximadamente un 90 en el pico con aproximadamente 50 inhibición persistente durante 24 horas. Las concentraciones plasmáticas de la actividad de renina en plasma (PRA) de la angiotensina I y angiotensina II, y, aumentaron de una manera dependiente de la dosis después de la administración única y repetida de candesartán cilexetilo a sujetos sanos, hipertensos y pacientes con insuficiencia cardíaca. actividad de la ECA no se vio alterada en sujetos sanos después de la administración repetida candesartán cilexetilo. Se observó que la administración de una dosis diaria de hasta 16 mg de candesartán cilexetilo con sujetos sanos no influyó en las concentraciones plasmáticas de aldosterona, pero una disminución en la concentración plasmática de aldosterona cuando se administró 32 mg de candesartán cilexetilo a los pacientes hipertensos. A pesar del efecto de candesartán cilexetilo en la secreción de aldosterona, se observó muy poco efecto sobre el potasio sérico. Hipertensión En estudios de dosis múltiples con pacientes hipertensos, no hubo cambios clínicamente significativos en la función metabólica, incluidos los niveles séricos de colesterol total, triglicéridos, glucosa y ácido úrico. En un estudio de 12 semanas de 161 pacientes con diabetes mellitus y la hipertensión no dependiente de insulina (tipo 2), no hubo ningún cambio en el nivel de HbA 1c. Insuficiencia cardiaca en pacientes con insuficiencia cardiaca, candesartán 8 mg dio como resultado disminuciones de la resistencia vascular sistémica y la presión de enclavamiento capilar pulmonar. Los ensayos clínicos en hipertensión Los efectos antihipertensivos de los ATACAND® fueron examinados en 14 ensayos controlados con placebo de 4 a 12 semanas de duración, sobre todo en dosis diarias de 2 a 32 mg al día en pacientes con presión arterial diastólica inicial de 95 a 114 mm Hg. La mayoría de los ensayos fueron de candesartán cilexetilo como agente único, pero también se estudió como complemento a la hidroclorotiazida y amlodipino. Estos estudios incluyeron un total de 2350 pacientes asignados al azar a una de varias dosis de candesartán cilexetilo y 1027 con el placebo. A excepción de un estudio en los diabéticos, todos los estudios mostraron efectos significativos, por lo general relacionadas con la dosis, de 2 a 32 mg en artesa (24 horas) presiones sistólica y diastólica en comparación con el placebo, con dosis de 8 a 32 mg dan efectos de aproximadamente 8-12 / 4-8 mm Hg. No hubo efectos primera dosis exageradas en estos pacientes. La mayor parte del efecto antihipertensivo se observó a las 2 semanas de dosificación inicial y el efecto completo en 4 semanas. Con la administración una vez al día, el efecto de la presión arterial se mantuvo más de 24 horas, con el pico-valle relaciones de efecto de la presión arterial por lo general más de 80 años de Candesartán tenía efecto reductor cuando se combinó con hidroclorotiazida una presión adicional de sangre. Los efectos antihipertensivos de candesartán cilexetilo y losartán potásico en sus dosis más altas recomendadas administrados una vez al día se compararon en dos ensayos aleatorizados, doble ciego. En un total de 1268 pacientes con hipertensión leve que no recibían otra terapia antihipertensiva, candesartán cilexetilo 32 mg redujo la presión arterial sistólica y diastólica por 2 a 3 mm Hg en promedio más de losartán potásico 100 mg, cuando se mide en el momento de moderar ya sea pico o efecto artesa. No se estudiaron los efectos antihipertensivos de la dosificación dos veces al día, ya sea de candesartán cilexetilo o losartán potásico. El efecto antihipertensivo fue similar en hombres y mujeres y en pacientes mayores y menores de 65. El candesartán fue eficaz en la reducción de la presión arterial sin importar la raza, aunque el efecto fue algo menor en los negros (por lo general una población de renina baja). Este ha sido generalmente cierto para los antagonistas de la angiotensina II e inhibidores de la ECA. En estudios a largo plazo de hasta 1 año, se mantuvo la eficacia antihipertensiva de candesartán cilexetilo, y no hubo rebote después de la retirada brusca. No hubo cambios en el ritmo cardíaco de los pacientes tratados con candesartán cilexetilo en ensayos clínicos controlados. Insuficiencia Cardíaca Candesartán fue estudiado en dos estudios de resultados insuficiencia cardíaca: 1. El candesartán en insuficiencia cardiaca: Evaluación de la reducción de la mortalidad y la morbilidad en pacientes con intolerancia a juicio de los inhibidores de la ECA (CHARMAlternative), 2. CHARMAdded en pacientes que ya están recibiendo inhibidores de la ECA. Ambos estudios fueron internacionales, doble ciego, controlados con placebo en pacientes con NYHA clase II - IV insuficiencia cardiaca y FEVI 40. En ambos ensayos, los pacientes fueron asignados al azar para recibir placebo o ATACAND® (inicialmente 4-8 mg una vez al día, según la tolerancia a titularse 32 mg una vez al día) y seguidos durante un máximo de 4 años. Los pacientes con creatinina sérica 3 mg / dl, niveles séricos de potasio se excluyeron 5,5 mEq / L, hipotensión sintomática o estenosis de la arteria renal bilateral conocido. El criterio principal de valoración en ambos ensayos era hora de cualquiera de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca. CHARMAlternative incluyó 2028 sujetos no tratados con un inhibidor de la ECA debido a la intolerancia. La media de edad fue de 67 años y 32 eran mujeres, 48 ​​eran de la NYHA II, 49 eran NYHA III, 4 eran de la NYHA IV, y la fracción de eyección media fue de 30. Sesenta y dos por ciento tenía antecedentes de infarto de miocardio, 50 tenían antecedentes de la hipertensión, la diabetes y 27 tenían. fármacos concomitantes al inicio del estudio fueron los diuréticos (85), digoxina (46), betabloqueantes (55), y espironolactona (24). La dosis media diaria de Atacand fue de aproximadamente 23 mg y 59 de los sujetos en tratamiento recibieron 32 mg una vez al día. Después de una mediana de seguimiento de 34 meses, hubo una reducción de 23 en el riesgo de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca en ATACAND® (p0.001), con los dos componentes que contribuyen al efecto global (Tabla 1). Tabla 1. CHARM alternativo: criterio de valoración principal y sus componentes de punto final (tiempo hasta el primer evento) En CHARMAdded, 2548 sujetos que recibieron un inhibidor de la ECA se asignaron al azar a ATACAND® o placebo. El inhibidor de la ECA específico y dosis fueron a discreción de los investigadores, que se animó a valorar a los pacientes a dosis sabe que son eficaces en ensayos clínicos de resultado, sin perjuicio de la tolerancia del paciente. No se requiere titulación forzada a dosis máximas toleradas de inhibidor de la ECA. La media de edad fue de 64 años y 21 eran mujeres, 24 eran de la NYHA II, 73 eran NYHA III, 3 eran de la NYHA IV, y la fracción de eyección media era 28. Cincuenta y seis por ciento tenía antecedentes de infarto de miocardio, 48 tenían antecedentes de la hipertensión, la diabetes y 30 tenían. fármacos concomitantes en la línea base, además de inhibidores de la ECA fueron diuréticos (90), digoxina (58), beta-bloqueantes (55), y espironolactona (17). La dosis media diaria de Atacand fue de aproximadamente 24 mg y 61 de los sujetos en tratamiento recibieron 32 mg una vez al día. Después de una mediana de seguimiento de 41 meses, hubo una reducción de 15 en el riesgo de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca en ATACAND® (p0.011), con los dos componentes que contribuyen al efecto global (Tabla 2). No hubo una relación evidente entre la dosis del inhibidor de la ECA y el beneficio de ATACAND®. Tabla 2. encanto añadido: criterio de valoración principal y sus componentes de punto final (tiempo hasta el primer evento) Razón de riesgo (IC95) CV muerte o insuficiencia cardíaca hospitalización por insuficiencia cardíaca hospitalización En estos dos estudios, el beneficio de Atacand en la reducción del riesgo de muerte cardiovascular o del corazón hospitalización por insuficiencia (18 p0.001) fue evidente en los subgrupos principales (véase la figura), y en pacientes con otras combinaciones de tratamientos de insuficiencia cardiovascular y del corazón, incluyendo inhibidores de la ECA y bloqueadores beta. Figura. CV muerte o la hospitalización por insuficiencia cardiaca en los subgrupos sistólica del VI Ensayos Disfunción INDICACIONES DE USO La hipertensión ATACAND® está indicado para el tratamiento de la hipertensión. Puede ser utilizado solo o en combinación con otros agentes antihipertensivos. ATACAND® insuficiencia cardíaca está indicado para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca (NYHA clase II-IV) en pacientes con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (fracción de eyección 40) para reducir la mortalidad cardiovascular y para reducir hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca. (Ver los ensayos clínicos.) ATACAND® también tiene un efecto añadido en estos resultados cuando se utiliza con un inhibidor de la ECA. Contraindicaciones Atacand está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquier componente de este producto. ADVERTENCIAS fetal / neonatal morbilidad y mortalidad Las drogas que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina pueden causar morbilidad y mortalidad fetal y neonatal cuando se administra a mujeres embarazadas. Varias docenas de casos han sido reportados en la literatura mundial en pacientes que estaban tomando inhibidores de la enzima convertidora. Experiencia post-comercialización se ha identificado casos de toxicidad fetal y neonatal en los recién nacidos de mujeres tratadas con ATACAND® durante el embarazo. Cuando se detecta el embarazo, ATACAND® debe interrumpirse tan pronto como sea posible. El uso de fármacos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo se ha asociado con daño fetal y neonatal, incluyendo hipotensión, hipoplasia craneal neonatal, anuria, insuficiencia renal reversible o irreversible y la muerte. Oligohidramnios También se ha informado, presumiblemente como resultado de la disminución de la función renal oligohidramnios fetales en esta configuración se ha asociado con contracturas de las extremidades fetales, deformación craneofacial y desarrollo pulmonar hipoplásico. Prematuridad, retraso del crecimiento intrauterino, y el conducto arterioso persistente también se han reportado, aunque no está claro si estos sucesos eran debido a la exposición a la droga. no parecen haber resultado de la exposición intrauterina fármaco que ha sido limitada al primer trimestre estos efectos adversos. Las madres cuyos embriones y fetos están expuestos a un antagonista del receptor de la angiotensina II sólo durante el primer trimestre deberá informar de ello. Sin embargo, cuando los pacientes se quedan embarazadas, los médicos deben tener el paciente suspenda el uso de Atacand tan pronto como sea posible. En raras ocasiones (probablemente con menos frecuencia de una vez cada mil embarazos), se encuentra una alternativa a un fármaco que actúa sobre el sistema renina-angiotensina. En estos casos raros, las madres deben ser informados de los riesgos potenciales a sus fetos, y los exámenes de ultrasonido de serie deben llevarse a cabo para evaluar el entorno intra-amniótica. Si se observa oligohidramnios, ATACAND® debe interrumpirse menos que se considere salvar la vida de la madre. pruebas de tolerancia a las contracciones (CST), una prueba sin estrés (NST), o el perfil biofísico (BPP) pueden ser apropiadas, dependiendo de la semana de embarazo. Los pacientes y los médicos deben ser conscientes, sin embargo, que pueden no aparecer hasta después de oligohidramnios el feto ha sufrido daños irreversibles. Los lactantes con antecedentes de exposición en el útero a un antagonista del receptor de la angiotensina II deben ser cuidadosamente monitorizados por hipotensión, oliguria e hiperpotasemia. Si se produce oliguria, la atención debe dirigirse hacia el apoyo de la presión arterial y la perfusión renal. exanguinotransfusión o diálisis pueden ser necesarios como medios de revertir la hipotensión y / o la sustitución de la función renal desordenada. Las dosis orales de 10 mg de candesartán cilexetilo / kg / día, administrada a ratas embarazadas durante la gestación tardía y continuado a través de la lactancia se asociaron con una menor supervivencia y una mayor incidencia de hidronefrosis en la descendencia. La dosis de 10 mg / kg / día en ratas es aproximadamente 2,8 veces la dosis máxima recomendada diaria en humanos (MRHD) de 32 mg en una base de mg / m 2 (comparación asume peso del cuerpo humano de 50 kg). Candesartán cilexetilo dado a conejas preñadas a una dosis oral de 3 mg / kg / día (aproximadamente 1,7 veces la MRHD en mg / m2) causó toxicidad materna (disminución del peso corporal y la muerte), pero, en sobrevivir presas, no tenía adversa efectos sobre la supervivencia fetal, peso fetal o desarrollo externo, visceral o esquelético. No se observó ninguna toxicidad o efectos adversos maternos en el desarrollo fetal cuando las dosis orales de hasta 1000 mg de candesartán cilexetilo / kg / día (aproximadamente 138 veces la dosis humana máxima recomendada sobre una base de mg / m2) se administraron a ratones gestantes. Hipotensión en volumen y en Salt Depleción de pacientes En los pacientes con un sistema renina-angiotensina activado, como el volumen y / o sal de los pacientes con depleción (por ejemplo, los que están siendo tratados con diuréticos), se puede producir hipotensión sintomática. Estas situaciones deben ser corregidas antes de la administración de Atacand, o el tratamiento debe iniciarse bajo estricta supervisión médica. (Ver Dosis y vía de administración). Si se produce hipotensión, los pacientes deben ser colocados en la posición supina y, si es necesario, administrar una perfusión intravenosa de suero fisiológico. Una respuesta hipotensora transitoria no es una contraindicación para el tratamiento adicional que por lo general se puede continuar sin dificultad una vez que la presión arterial se ha estabilizado. Hipotensión en pacientes con insuficiencia cardíaca Se debe tener precaución al iniciar el tratamiento en pacientes con insuficiencia cardíaca. Los pacientes con insuficiencia cardíaca ATACAND® dado tienen comúnmente una cierta reducción de la presión arterial. En pacientes con hipotensión sintomática esto puede requerir reducir temporalmente la dosis de Atacand, o diurético, o ambos, y la reposición de volumen. En el programa CHARM, se informó hipotensión en el 18,8 de los pacientes con candesartán frente a 9,8 de los pacientes tratados con placebo. La incidencia de hipotensión que conduce a la interrupción del tratamiento con candesartán en pacientes tratados fue de 4,1 en comparación con 2,0 en los pacientes tratados con placebo. Se recomienda la monitorización de la presión arterial durante el escalado de dosis, y periódicamente después. PRECAUCIONES Función general con insuficiencia hepática En base a los datos farmacocinéticos que muestran un aumento significativo en el AUC y la C máx candesartán en pacientes con insuficiencia hepática moderada, una dosis más baja de iniciación debe ser considerado en pacientes con insuficiencia hepática moderada. (Véase Dosis y vía de administración. Y Farmacología clínica: Poblaciones especiales.) Insuficiencia renal Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, los cambios en la función renal pueden ser anticipados en individuos susceptibles tratados con ATACAND®. En pacientes cuya función renal puede depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, los pacientes con insuficiencia cardíaca grave), el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas de los receptores de la angiotensina se ha asociado con oliguria y / o azotemia progresiva y (raramente) con insuficiencia renal aguda y / o la muerte. Resultados similares pueden ser anticipados en los pacientes tratados con ATACAND®. (Ver Farmacología clínica: Poblaciones especiales). En los estudios de inhibidores de la ECA en pacientes con estenosis de la arteria renal unilateral o bilateral, se han reportado aumentos de la creatinina sérica o nitrógeno de urea en sangre (BUN). No ha habido ningún uso a largo plazo de Atacand en pacientes con estenosis de la arteria renal unilateral o bilateral, pero se puede esperar resultados similares. En pacientes con insuficiencia cardíaca tratados con ATACAND®, se pueden producir aumento de la creatinina sérica. pueden ser necesario reducir la dosis o suspender el diurético o ATACAND®, y la reposición de volumen. En el programa CHARM, la incidencia de la función renal anormal (por ejemplo, aumento de la creatinina) fue de 12,5 en los pacientes tratados con candesartán frente a 6,3 en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de la función renal anormal (por ejemplo, aumento de la creatinina) que conduce a la interrupción del tratamiento con candesartán en pacientes tratados fue de 6,3 frente a 2,9 en los pacientes tratados con placebo. La evaluación de los pacientes con insuficiencia cardíaca debe incluir siempre una valoración de la función renal y el estado del volumen. Se recomienda la monitorización de la creatinina sérica durante el escalado de dosis, y periódicamente después. Cirugía Mayor / La anestesia puede producir hipotensión durante la anestesia y la cirugía mayor en los pacientes tratados con antagonistas de los receptores de la angiotensina II, incluyendo candesartán, debido al bloqueo del sistema renina-angiotensina. En muy raras ocasiones, la hipotensión puede ser tan grave como para requerir la administración de fluidos y / o vasopresores. Hiperpotasemia en pacientes con insuficiencia cardiaca tratados con ATACAND®, se puede producir hiperpotasemia, especialmente cuando se toma en forma concomitante con inhibidores de la ECA y diuréticos ahorradores de potasio como la espironolactona. En el programa CHARM, la incidencia de hiperpotasemia fue de 6,3 en los pacientes tratados con candesartán en comparación con 2,1 en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de hiperpotasemia que conduce a la interrupción del tratamiento con candesartán en pacientes tratados fue de 2,4 en comparación con 0,6 en los pacientes tratados con placebo. Durante el tratamiento con ATACAND® en pacientes con insuficiencia cardíaca, se recomienda la monitorización de los niveles séricos de potasio durante el escalado de dosis, y periódicamente después. Información para los pacientes Embarazo Las pacientes mujeres en edad fértil debe ser informado acerca de las consecuencias de la exposición de segundo y tercer trimestre del embarazo a los fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, y también se debe decir que no parecen haber resultado de estas consecuencias la exposición al fármaco intrauterino que se ha limitado al primer trimestre. Estos pacientes se les debe pedir que informe a sus médicos embarazos tan pronto como sea posible. Interacción con otros medicamentos No hay interacciones farmacológicas importantes han sido reportados en los estudios de candesartán cilexetilo se administra con otros fármacos, tales como gliburida, nifedipina, digoxina, warfarina, hidroclorotiazida, y los anticonceptivos orales en voluntarios sanos, o dado con enalapril a pacientes con insuficiencia cardiaca (NYHA clase II y III). Debido a candesartán no se metaboliza de manera significativa por el sistema del citocromo P450 y a concentraciones terapéuticas no tiene efectos sobre las enzimas P450, no se esperan interacciones con fármacos que inhiben o son metabolizados por las enzimas. Litio aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y de la toxicidad durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la ECA, y con algunos antagonistas de los receptores de la angiotensina II. Un aumento de la concentración sérica de litio se ha informado durante la administración concomitante de litio con ATACAND®, tan cuidadosa monitorización de los niveles séricos de litio se recomienda durante el uso concomitante. Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad No hubo evidencia de carcinogenicidad cuando el candesartán cilexetilo se administró por vía oral a ratones y ratas durante un máximo de 104 semanas en dosis de hasta 100 y 1000 mg / kg / día, respectivamente. Las ratas recibieron el fármaco por sonda, mientras que los ratones recibieron el fármaco por la administración de la dieta. Estos (toleradas máximamente) dosis de candesartán cilexetilo dieron lugar a exposiciones sistémicas al candesartán (AUC), que fueron, en ratones, aproximadamente 7 veces y, en ratas, más de 70 veces la exposición en el hombre en la dosis humana máxima recomendada diaria (32 mg ). Candesartán y su metabolito O-deethyl dieron positivo a la genotoxicidad en el ensayo de aberración cromosómica in vitro de pulmón de hámster chino (CHL). Ninguno de los compuestos dio positivo en el ensayo de mutagénesis microbiana Ames o el ensayo de células de linfoma de ratón in vitro. El candesartán (pero no su metabolito O-deethyl) también se evaluó in vivo en el ensayo de micronúcleo de ratón in vitro y en el ensayo de mutación de genes de ovario de hámster chino (CHO), en ambos casos con resultados negativos. El candesartán cilexetilo se evaluó en el ensayo de Ames, la célula in vitro de linfoma de ratón y ensayos de síntesis de ADN no programada de hepatocitos de rata y el ensayo de micronúcleos de ratón in vivo, en cada caso, con resultados negativos. El candesartán cilexetilo no se evaluó en la aberración cromosómica o CHL ensayo de mutación genética CHO. La fertilidad y el rendimiento reproductivo no se vieron afectados en los estudios con ratas hembras que recibieron dosis orales de hasta 300 mg / kg / día masculinos y (83 veces la dosis humana diaria máxima de 32 mg en una base de área de superficie corporal). Embarazo categorías C (primer trimestre) y D (segundo y tercer trimestre) ADVERTENCIAS - Vea, fetal / neonatal morbilidad y mortalidad. Lactancia: Se desconoce si candesartán se excreta en la leche humana, pero candesartán se ha demostrado que está presente en la leche de ratas. Debido a la posibilidad de efectos adversos en el lactante, se debe decidir si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. Uso pediátrico La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos no han sido establecidas. Uso geriátrico Del número total de sujetos en estudios clínicos de Atacand, 21 (683/3260) tenía 65 años y más, mientras que 3 (87/3260) eran de 75 y más. No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes, y otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y jóvenes, pero mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada no pueden descartarse. En un ensayo controlado con placebo de 200 pacientes hipertensos de edad avanzada (de entre 65 y 87 años), la administración de candesartán cilexetilo fue bien tolerado y redujo la presión arterial en alrededor de 12/6 mmHg más que el placebo. De los 7599 pacientes con insuficiencia cardíaca en el programa CHARM, 4343 (57) eran mayores de 65 años de edad o más y 1736 (23) tenían 75 años o más. En pacientes mayores de 75 años, la incidencia de abandonos de drogas debido a eventos adversos fue mayor para los tratados con placebo ATACAND® o comparación con los pacientes mayores de 75 años. En estos pacientes, los eventos adversos más comunes que conducen a la interrupción del tratamiento con una incidencia de al menos 3, y más frecuentes con ATACAND® que el placebo, fueron la función renal anormal (7.9 vs. 4.0), hipotensión (5,2 frente a 3,2) e hiperpotasemia ( 4.2 vs. 0.9). Además de la monitorización de la creatinina sérica, potasio, y la presión arterial durante el escalado de dosis y periódicamente a partir de entonces, una mayor sensibilidad en algunos pacientes mayores con insuficiencia cardíaca debe ser considerado. REACCIONES ADVERSAS Hipertensión Atacand se ha evaluado la seguridad en más de 3600 pacientes / sujetos, entre ellos más de 3200 pacientes tratados por hipertensión. Alrededor de 600 de estos pacientes fueron estudiados durante al menos 6 meses y alrededor de 200 durante al menos 1 año. En general, el tratamiento con ATACAND® fue bien tolerado. La incidencia global de acontecimientos adversos descrita con ATACAND® fue similar al placebo. La tasa de retiros debido a eventos adversos en todos los ensayos en pacientes (7510 en total) fue de 3,3 (es decir, 108 de 3260) de los pacientes tratados con candesartán cilexetilo como monoterapia y 3,5 (es decir, 39 de 1106) de los pacientes tratados con placebo. En ensayos controlados con placebo, la interrupción del tratamiento debido a eventos adversos clínicos se produjo en 2,4 (es decir, 57 de 2350) de los pacientes tratados con ATACAND® y 3,4 (es decir, 35 de 1027) de los pacientes tratados con placebo. Las razones más comunes para la interrupción de la terapia con ATACAND® fueron dolor de cabeza (0,6) y mareos (0,3). Los eventos adversos que ocurrieron en los ensayos clínicos controlados con placebo en al menos 1 de los pacientes tratados con ATACAND® y con una incidencia mayor en el candesartán cilexetilo (n 2350) que el placebo (n 1027) incluyeron pacientes el dolor de espalda (3 vs 2), mareos (4 vs. 3), infección del tracto respiratorio superior (6 vs. 4), faringitis (2 vs. 1), y la rinitis (2 vs. 1). Los siguientes eventos adversos en los ensayos clínicos controlados con placebo, a un ritmo de más de 1 pero menos a la misma o mayor incidencia en pacientes que recibieron placebo en comparación con candesartán cilexetilo: fatiga, edema periférico, dolor de pecho, dolor de cabeza, bronquitis, tos, sinusitis, náuseas, dolor abdominal, diarrea, vómitos, artralgia, la albuminuria. Otros eventos adversos potencialmente importantes que se han reportado, ya sea o no atribuirse al tratamiento, con una incidencia de 0,5 o mayor a partir de los 3260 pacientes tratados en todo el mundo en los ensayos clínicos con ATACAND® se enumeran a continuación. No se puede determinar si estos eventos fueron causalmente relacionadas con ATACAND®. Cuerpo en general: astenia, fiebre central y periférico Sistema nervioso: parestesia, vértigo desorden del sistema gastrointestinal: dispepsia, velocidad de la gastroenteritis del corazón y trastornos del ritmo: taquicardia, palpitaciones Trastornos metabólicos y nutricionales: la creatina fosfoquinasa en aumento, la hiperglucemia, hipertrigliceridemia, hiperuricemia Trastornos del sistema musculoesquelético : mialgia plaquetas / sangrado, trastornos de la coagulación: epistaxis Trastornos psiquiátricos: ansiedad, depresión, somnolencia Trastornos del sistema respiratorio: disnea piel y apéndices: Trastornos erupción cutánea, aumento de la sudoración Trastornos del sistema urinario: hematuria. Otros eventos informados visto con menos frecuencia incluyen angina de pecho, infarto de miocardio, y angioedema. Los eventos adversos ocurrieron aproximadamente a las mismas tasas en hombres y mujeres, pacientes mayores y menores, y los pacientes negros y no negros. Insuficiencia Cardíaca El perfil de acontecimientos adversos de Atacand en pacientes con insuficiencia cardíaca fue coherente con la farmacología del medicamento y el estado de salud de los pacientes. En el programa CHARM, comparando ATACAND® en dosis diarias totales de hasta 32 mg una vez al día (n3803) con placebo (n3796), 21,0 de los pacientes interrumpieron ATACAND® de eventos adversos en comparación con el 16,1 de los pacientes tratados con placebo. Experiencia post-comercialización: Las siguientes han sido muy raramente en la experiencia post-comercialización: digestivo: función hepática anormal y la hepatitis. Hematológicas: neutropenia, leucopenia y agranulocitosis. Trastornos metabólicos y nutricionales: hiperpotasemia, hiponatremia. Renal: insuficiencia renal, insuficiencia renal. Trastornos de la piel y apéndices: El prurito y la urticaria. casos raros de rabdomiolisis han sido reportados en pacientes tratados con bloqueadores de los receptores de la angiotensina II. Hallazgos de pruebas de laboratorio Hipertensión En ensayos clínicos controlados, se observaron cambios clínicamente importantes en los parámetros estándar de laboratorio rara vez se asoció con la administración de Atacand. Creatinina, nitrógeno ureico en sangre: elevaciones mínimas de nitrógeno de urea en sangre (BUN) y la creatinina sérica se observaron con poca frecuencia. La hiperuricemia: La hiperuricemia se encuentra raramente (19 o 0,6 de 3260 pacientes tratados con candesartán cilexetilo y 5 o 0,5 de 1106 pacientes tratados con placebo). Se observó una pequeña disminución en la hemoglobina y el hematocrito (descensos medios de aproximadamente 0,2 gramos / dl y 0,5 por ciento en volumen, respectivamente) en pacientes tratados con ATACAND® solo, pero rara vez eran de importancia clínica: hemoglobina y el hematocrito. Anemia, leucopenia, trombocitopenia y se asociaron con la retirada de un paciente cada uno de los ensayos clínicos. Potasio: Un pequeño aumento se observó (incremento medio de 0,1 mEq / L) en los pacientes tratados con ATACAND® solo, pero rara vez era de importancia clínica. Un paciente de un ensayo insuficiencia cardíaca congestiva se retiró por hiperpotasemia (potasio en suero de 7,5 mEq / L). Este paciente también estaba recibiendo la espironolactona. Pruebas de función hepática: Las elevaciones de las enzimas hepáticas y / o bilirrubina en suero se observaron con poca frecuencia. Cinco pacientes asignados a candesartán cilexetilo en los ensayos clínicos fueron retirados a causa de bioquímica hepática anormales. Todos tenían elevación de las transaminasas. Dos tenían bilirrubina total ligeramente elevada, pero uno de estos pacientes fue diagnosticado con insuficiencia cardíaca Hepatitis A. En el programa CHARM, pequeños aumentos de la creatinina sérica (incremento medio de 0,2 mg / dl en los pacientes tratados con candesartán-y 0,1 mg / dl en placebo pacientes tratados) y los niveles séricos de potasio (incremento medio de 0,15 mEq / L en pacientes con candesartán tratados y 0,02 mEq / L en los pacientes tratados con placebo), y una pequeña disminución en la hemoglobina (disminución media de 0,5 g / dl en pacientes con candesartán tratados y 0,3 g / dl se observaron en los pacientes tratados con placebo) y el hematocrito (disminución media de 1,6 en los pacientes tratados con candesartán-y 0,9 en los pacientes tratados con placebo). SOBREDOSIS No se letalidad se observó en estudios de toxicidad aguda en ratones, ratas y perros que recibieron dosis orales únicas de hasta 2000 mg / kg de candesartán cilexetilo. En los ratones que recibieron dosis orales individuales del metabolito primario, candesartan, la dosis letal mínima era mayor que 1.000 mg / kg, pero inferior a 2000 mg / kg. La manifestación más probable de la sobredosis de ATACAND® sería hipotensión, mareos, taquicardia y bradicardia podría ocurrir a partir de la estimulación parasimpática (vagal). Si se produce hipotensión sintomática, el tratamiento de apoyo debe ser instituido. Candesartán no se puede eliminar por hemodiálisis. Tratamiento: Para obtener información actualizada sobre el tratamiento de la sobredosis, consulte a su veneno Regional de Centro de control. Los números de teléfono de los centros de toxicología certificados aparecen listados en el Physicians Desk Reference (PDR). En el manejo de la sobredosis, considere la posibilidad de sobredosis a múltiples fármacos, interacciones entre fármacos y farmacocinética alterada en su paciente. Dosis y administración Hipertensión La dosis debe ser individualizada. respuesta de la presión arterial es relacionada en el rango de 2 a 32 mg de la dosis. La dosis inicial recomendada de Atacand es de 16 mg una vez al día cuando se utiliza como monoterapia en pacientes que no son depleción de volumen. ATACAND® se puede administrar una vez o dos veces al día con dosis diarias totales que van de 8 mg a 32 mg. Las dosis mayores no parecen tener un efecto mayor, y hay relativamente poca experiencia con tales dosis. La mayor parte del efecto antihipertensivo está presente dentro de 2 semanas, y la reducción de la presión arterial máxima se obtiene generalmente dentro de 4 a 6 semanas de tratamiento con ATACAND®. No es necesario ajustar la dosis inicial es necesaria para los pacientes de edad avanzada, en pacientes con función renal levemente alterada, o para pacientes con daño ligero en la función hepática (ver Farmacología clínica: Poblaciones especiales). En pacientes con insuficiencia hepática moderada, debe considerarse la posibilidad de iniciar el ATACAND® a una dosis más baja (ver Farmacología clínica: Poblaciones especiales). Para los pacientes con una posible reducción del volumen intravascular (por ejemplo, los pacientes tratados con diuréticos, particularmente aquellos con función renal alterada), ATACAND® debe iniciarse bajo estrecha supervisión médica y deberían tenerse en cuenta a la administración de una dosis más baja (ver ADVERTENCIAS, Hipotensión en el Volumen - sal y empobrecida en pacientes). ATACAND® puede administrarse con o sin comida. Si la presión arterial no está controlada por ATACAND® solo, se puede añadir un diurético. ATACAND® puede administrarse con otros agentes antihipertensivos. Insuficiencia Cardíaca La dosis inicial recomendada para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca es de 4 mg una vez al día. La dosis diana es de 32 mg una vez al día, que se consigue mediante la duplicación de la dosis a intervalos de aproximadamente 2 semanas, según la tolerancia del paciente. Cómo se suministra Nº 3782 Tabletas ATACAND®, 4 mg, son de color blanco con comprimidos ranurados de color blanquecino, redonda / forma biconvexa-, sin recubrimiento de película, ACF codificado por un lado y 004 en el otro. Se suministran como sigue: NDC 0186-0004-31 unidad de utilizar las botellas de 30. Nº 3780 comprimidos Atacand, 8 mg, son de color rosa claro, en forma de / biconvexos, recubiertos-no-película de tabletas circulares anotados, codificado en un ACG lado y 008 en el otro. Se suministran como sigue: NDC 0186-0008-31 unidad de utilizar las botellas de 30. Nº 3781 comprimidos Atacand 16 mg, son, circulares / comprimidos con forma biconvexa-, no recubiertos con película anotó, ACH rosa codificado en un lado y 016 en el otro. Se suministran como sigue: NDC 0186-0016-31 unidad de utilizar las botellas de 30 NDC 0186-0016-54 unidad de utilizar las botellas de 90 NDC 0186-0016-28 envases de dosis unitarias de 100. N ° 3791 Tabletas ATACAND®, 32 mg , son de color rosa, /, en forma de tabletas ranuradas circulares y biconvexos-recubiertos con película, no codificados ACL en un lado y 032 en el otro. Se suministran como sigue: NDC 0186-0032-31 unidad de utilizar las botellas de 30 NDC 0186-0032-54 unidad de utilizar las botellas de 90 NDC 0186-0032-28 envases de dosis unitarias de 100. Almacenamiento Almacenar en 25F) Ver controlada USP Temperatura ambiente. Mantenga el recipiente herméticamente cerrado. Atacand es una marca registrada del grupo de compañías AstraZeneca Fabricado bajo la licencia de Takeda Pharmaceutical Company, Ltd. por: AstraZeneca AB, S-151 85 Slje, Suecia por: AstraZeneca LP, Wilmington, DE 19850 PAQUETE DE LA ETIQUETA - PANTALLA PRINCIPAL